SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
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Research Highlights
Activation of the Akt1-CREB pathway promotes RNF146 expression to inhibit PARP1-mediated neuronal death
Hyojung Kim, Jisoo Park, Hojin Kang, Seung Pil Yun, Yun-Song Lee, Yun-Il Lee, and Yunjong Lee
Science Signaling 22 Dec 2020: Vol. 13, Issue 663, eaax7119. DOI: 10.1126/scisignal.aax7119
그림. Chlorogenic acid 처치에 의한 도파민 신경세포 보호 효과. 마우스 도파민 신경세포에 6-OHDA 산화스트레스 처치 시 나타나는 parthanatos 세포사멸 조절자인 PARP1의 과활성화를 poly (ADP-ribose) (PAR) 특이 항체를 이용하여 이미징 분석. Chlorogenic acid 처치 시 6-OHDA에 의한 PARP1의 과활성화가 효과적으로 조절됨 (Kim et al. Sci Sig, 2020 논문의 fig. S4E)
파킨슨병 환자에서 나타나는 운동 장애는 중뇌 흑질 부위에 밀집되어 분포하는 도파민 생산 신경세포의 비정상적인 사멸로부터 기인합니다. 다양한 도파민 신경세포 사멸 분자 기작이 치료 타겟으로서 연구되어 왔으며 그중에서도 caspase 활성화에 의한 apoptosis와 poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1)의 과활성화에 의한 신경세포 사멸 기작이 많이 연구되어 왔습니다. 특히 PARP1은 핵 내에 존재하면서 산화스트레스, DNA 손상, 단백질 응집체 병변 등의 상위 스트레스에 의해서 과활성화 되어 에너지 고갈 및 poly (ADP-ribose) (PAR)의 생산에 의한 다양한 신호전달의 교란으로 parthanatos (PAR와 죽음의 신 Thanatos의 합성어)라는 특징적인 세포 사멸을 유도하는데 중요한 역할을 합니다. PARP1의 활성을 조절하는 E3 리가아제로서 RNF146는 preconditioning 자극 (선행되어 저용량, 짧은 기간 동안 주어지는 자극으로써 유전자 조절을 통해 추후에 주어지는 관련 자극에 대한 저항성을 유도함.)에 의해서 발현 유도되어 과활성화된 PARP1의 선택적으로 인지하여 저해하고 parthanatos 세포 사멸을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 RNF146의 발현이 어떻게 조절되는지는 잘 알려져 있지 않았습니다.
본 연구에서는 RNF146이 기존에 apoptosis를 억제한다고 알려진 Akt1의 활성화 및 CREB의 인산화에 의해서 전사 조절된다는 것을 규명하였습니다. 특히 Akt1을 활성화 시키는 것으로 알려진 커피의 성분 chlorogenic acid의 처치는 RNF146 프로모터 부위에 인산화 CREB의 결합을 통해 RNF146의 전사를 촉진하였으며, 산화스트레스에 의한 PARP1의 과활성화를 효과적으로 억제하였습니다 (그림). 또한 두 종류의 파킨슨병 동물 모델을 이용한 연구 결과 chlorogenic acid에 의한 RNF146의 발현 유도가 산화 스트레스와 -synuclein 응집체에 의한 도파민 신경세포의 사멸을 효과적으로 억제할 수 있음을 증명하였습니다.
실제 파킨슨병 환자의 부검 뇌조직에서 Akt1의 억제와 RNF146의 발현 감소 그리고 PAR의 증가에 의한 신경세포 사멸이 확인되기 때문에, Akt1-CREB-RNF146 신호전달을 활성화 시킬 수 있는 chlorogenic acid와 같은 효과를 보이는 화합물의 개발은 효과적인 도파민 신경세포 사멸 조절 전략이 될 수 있을 것입니다. 특히 본 연구에서는 Akt1이 활성화가 파킨슨병에서의 신경세포 사멸 주요 기작인 apoptosis와 parthanatos를 모두 조절할 수 있음을 최초로 보고함으로써 보다 효과적인 신경세포 보호 전략을 제시해 주었다고 생각합니다. 본 연구는 분자신경약리학 교실 김효정 학생에 의해 주도적으로 이루어졌으며, 공동 연구진으로서 경상대학교 윤승필 교수, DGIST 이윤일 박사의 도움이 있었습니다.
논문요약
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/summary/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans
논문초록
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans
논문전문
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/full/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans
파킨슨병 환자에서 나타나는 운동 장애는 중뇌 흑질 부위에 밀집되어 분포하는 도파민 생산 신경세포의 비정상적인 사멸로부터 기인합니다. 다양한 도파민 신경세포 사멸 분자 기작이 치료 타겟으로서 연구되어 왔으며 그중에서도 caspase 활성화에 의한 apoptosis와 poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1)의 과활성화에 의한 신경세포 사멸 기작이 많이 연구되어 왔습니다. 특히 PARP1은 핵 내에 존재하면서 산화스트레스, DNA 손상, 단백질 응집체 병변 등의 상위 스트레스에 의해서 과활성화 되어 에너지 고갈 및 poly (ADP-ribose) (PAR)의 생산에 의한 다양한 신호전달의 교란으로 parthanatos (PAR와 죽음의 신 Thanatos의 합성어)라는 특징적인 세포 사멸을 유도하는데 중요한 역할을 합니다. PARP1의 활성을 조절하는 E3 리가아제로서 RNF146는 preconditioning 자극 (선행되어 저용량, 짧은 기간 동안 주어지는 자극으로써 유전자 조절을 통해 추후에 주어지는 관련 자극에 대한 저항성을 유도함.)에 의해서 발현 유도되어 과활성화된 PARP1의 선택적으로 인지하여 저해하고 parthanatos 세포 사멸을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 RNF146의 발현이 어떻게 조절되는지는 잘 알려져 있지 않았습니다.
본 연구에서는 RNF146이 기존에 apoptosis를 억제한다고 알려진 Akt1의 활성화 및 CREB의 인산화에 의해서 전사 조절된다는 것을 규명하였습니다. 특히 Akt1을 활성화 시키는 것으로 알려진 커피의 성분 chlorogenic acid의 처치는 RNF146 프로모터 부위에 인산화 CREB의 결합을 통해 RNF146의 전사를 촉진하였으며, 산화스트레스에 의한 PARP1의 과활성화를 효과적으로 억제하였습니다 (그림). 또한 두 종류의 파킨슨병 동물 모델을 이용한 연구 결과 chlorogenic acid에 의한 RNF146의 발현 유도가 산화 스트레스와 -synuclein 응집체에 의한 도파민 신경세포의 사멸을 효과적으로 억제할 수 있음을 증명하였습니다.
실제 파킨슨병 환자의 부검 뇌조직에서 Akt1의 억제와 RNF146의 발현 감소 그리고 PAR의 증가에 의한 신경세포 사멸이 확인되기 때문에, Akt1-CREB-RNF146 신호전달을 활성화 시킬 수 있는 chlorogenic acid와 같은 효과를 보이는 화합물의 개발은 효과적인 도파민 신경세포 사멸 조절 전략이 될 수 있을 것입니다. 특히 본 연구에서는 Akt1이 활성화가 파킨슨병에서의 신경세포 사멸 주요 기작인 apoptosis와 parthanatos를 모두 조절할 수 있음을 최초로 보고함으로써 보다 효과적인 신경세포 보호 전략을 제시해 주었다고 생각합니다. 본 연구는 분자신경약리학 교실 김효정 학생에 의해 주도적으로 이루어졌으며, 공동 연구진으로서 경상대학교 윤승필 교수, DGIST 이윤일 박사의 도움이 있었습니다.
논문요약
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/summary/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans
논문초록
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans
논문전문
http://stke.sciencemag.org/cgi/content/full/sigtrans;13/663/eaax7119?ijkey=PN3BPiBcEPnF6&keytype=ref&siteid=sigtrans