메뉴
 

RESEARCH

    • home
    • RESEARCH
    • Research Highlights

Research Highlights

Roles of ErbB3 binding protein 1 (EBP1) in embryonic development and genesilencing control

  • Ko HR, Hwang I, Jin EJ, Yun T, Ryu D, Kang JS, Park KW, Shin JH, Cho SW, Lee KH, Ye K, Ahn JY.
  • Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Dec 3;116(49):24852-24860. doi: 10.1073/pnas.1916306116. Epub 2019 Nov 20.
  • 논문대표사진

연구배경: 뇌신경세포의 비정상적 사멸, 이주실패, 시냅스형성 실패로 인한 신경망회로 손상 등은 신경정신질환/발달성 뇌질환 등 다양한 뇌질환의 원인이 되고 신경세포의 가소성이라는 특성을 고려하면 발달 과정 중에 있는 영아나 소아의 뇌세포 손상은 손상되지 않은 뇌세포들에 의해 기능 대체가 일어날 수 있기에 신경정신질환/발달성 뇌질환의 조기진단과 개입치료는 매우 중요합니다. 하지만 20,000여개 전체 인간 유전자 중 80% 이상의 유전자가 뇌발생 과정 중 발현되고 이들의 후성유전학적 변이가 신경질환의 원인으로 주목 받고 있지만 현재까지 어떤 유전자가 어떤 뇌발생/가능에 기여하는지 그리고 이들의 발현이 후성유전학적 변화로 인해 어떻게 잘못 조절되는지에 대한 연구와 이해는 아직 매우 부족한 상황입니다. 이번 연구는 세포의 죽음을 방어하고 증식을 촉진하는 유전자로 알려져 있는 Ebp1(ErbB3 binding protein 1)이 신경세포분화, 축삭형성 그리고 기능시냅스 발생에 중요함을 연구해 온 연장선에서 Ebp1 유전자 결손마우스의 뇌를 분석하여 EBP1 결손이 뇌발달/기능에 미치는 생체 내 기능을 규명하였습니다.

연구내용: Ebp1 유전자결손 마우스와 뇌세포 특이적 Ebp1 결손마우스의 뇌발달 단계별 구조와 기능 분석을 통해 EBP1의 발현이 정상적인 신경세포의 생존과 증식에 필수적이며 이 유전자의 결핍은 전반적인 신경세포 사멸과 뇌발달장애를 초래할 수 있음을 발견하였습니다. 이러한 일이 일어나는 분자적 기전으로 EBP1은 뇌발달 초기단계에서 후성유전조절인자인 히스톤 메틸화효소(Suv38H1)와 DNA메틸화 효소(DNMT1)의 전사조절을 통해 뇌발달에 필요한 유전자의 발현을 촉진하고 불필요한 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다는 사실을 규명하였습니다. 또한 EBP1의 결핍으로 인한 후성유전조절 실패, 그로 인한 유전자발현억제 및 신경세포사멸이 일어나고 있는 뇌조직에 AAV2-EBP1의 도입하면 정상적 유전자발현 상태로 복구가 되고 신경세포의 비정상적 사멸을 제어할 수 있음을 확인하였습니다. 이 결과는 Ebp1이 발생 중 후성유전조절을 통해 정상적 뇌발생을 위해 필요한 유전자들과 불필요한 유전자들의 발현을 균형있게 조절하는데 기여한다는 것을 의미합니다. 따라서 향후 후성유전조절 실패로 인한 뇌발달장애/뇌신경질환의 경우 특정 유전자발현 및 유전자발현의 균형 복구를 위해 EBP1의 도입을 치료전략으로 고려할 수 있을 것이라고 기대합니다.

기대효과: 신규 신경세포 조절 단백질로써 Ebp1의 신경발생과 분화조절 기전규명을 통해 정상적 뇌발생 조절기전을 규명하였기에 이를 기반으로 앞으로 1) 조현병, 자폐증, 주의력 결핍과잉행동증후군 등 다양한 신경정신질환과 뇌형성부전 및 발달 장애환자 대상으로 Ebp1유전자의 돌연변이, 발현이상이나 기능이상 등을 추적하여 뇌발생 이상의 분자적 기전을 역추적 할 수 있고 2) 다양한 신경질환의 후성유전조절의 문제점과 혹시 공통적인 분자적 원인기전이 존재하는지를 연구하는데 중요한 단서를 제공하였다고 생각합니다. 또한 3) 후성유전조절실패로 기인한 다양한 신경질환/뇌발달 질환을 추적하여 이들 환자들의 Ebp1 유전자 발현이상과 DNA 메틸화 이상을 확인하여 Ebp1의 도입을 치료전략으로 고려할 수 있을 것이라고 기대합니다.

 

top