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Research Highlights

Ubiquitin specific protease 21 promotes colorectal cancer metastasis by working as a Fra-1 deubiquitinase

  • Yun SI, Hong HK, Yeo SY, Kim SH, Cho YB, Kim KK.
  • Cancers (Basel). 2020 Jan 14;12(1). pii: E207. doi: 10.3390/cancers12010207.
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세포내 다양한 단백질들이 유비퀴틴화(ubiquitination)을 통한 분해가 진행되고, 반대로 유비퀴틴화를 억제하는 탈유비퀴틴화 (deubiquitination)을 시킴으로써 단백질 분해를 억제하는 서로 다른 작용에 의해 단백질의 양이 조절되어지고 있습니다. 본 연구실은 탈유비퀴틴 효소 (deubiquitinase enzyme, DUB)의 연구로 이들 DUB 효소가 암발생과 어떤 관련성을 갖고 또 어떤 기능을 갖는지에 관한 연구를 진행하고 있습니다.

이번에 발표한 연구는 많은 대장암에서 Ras의 유전적 변이에 의하여 암발생에 기여함에 따라 이 Ras 신호기전과 관련하여 AP-1이라는 전사인자의 활성화가 이루어질 때 AP-1의 작용인자인 Fra-1을 단백질 수준에서 조절할 수 있는지 알아보고자 하였습니다. 그러나 아직까지 Fra-1의 단백질 분해 관련 연구가 활발하지 않았고, 다양한 암종에서 과발현된 Fra-1이 암세포의 전이활성도 증가한다는 연구보고를 기반으로 이 Fra-1 단백질의 안정화를 조절할 수 있는 DUB 효소를 탐색하였습니다. 이로부터 USP21이라는 DUB 효소가 유비퀴틴화된 Fra-1을 탈유비퀴틴화를 통해 단백질 분해를 억제함으로써 단백질의 안정화를 유도하고, 반대로 USP21의 발현을 감소시킬 경우 Fra-1의 유비퀴틴화가 더욱 증가하는 것을 확인함에 따라 Fra-1 단백질의 분해 및 안정화가 USP21에 의해 조절되는 것임을 알 수 있었습니다.

또한, USP21이 대장암 발생과 관련성을 알아보고자 그림 A에서와 같이 대장암 환자의 조직을 이용하여 USP21의 발현 정도를 암진행 단계별로 구별하여 비교해 본 결과 USP21의 발현이 진행된 암에서 더 많이 발현되어 있었으며, 전이를 나타낸 환자조직에서도 USP21의 발현이 높게 나타나고 있음을 확인하였습니다. 이를 대장암세포주 및 대장암세포주를 이용한 간전이 (liver metastasis) 동물 모델에서도 USP21의 발현이 전이활성과 양적상관성을 갖고 있음을 확인하였으며(그림 B), 전이로 유발된 암조직에서도 USP21의 발현이 잘 나타나고 있음을 알 수 있었습니다(그림 C).
대장암 환자에서 전이가 이루어질 경우 생존율이 급격히 낮아짐에 따라, USP21의 조절에 의한 암세포의 전이활성이 억제됨을 확인한 본 연구결과(그림 D)가 전이성 대장암 환자 생존율을 높일 수 있는 대안이 될 수 있음을 제시하며 본 연구의 소개를 마칩니다.

 

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