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Research Highlights

Deubiquitinase USP29 Governs MYBBP1A in the Brains of Parkinsons Disease Patients

  • Jo A, Lee Y, Park CH, Shin JH.
  • J Clin Med. 2019 Dec 24;9(1). pii: E52. doi: 10.3390/jcm9010052
  • 논문대표사진

파킨슨병은 중뇌 흑질의 도파민 뉴런의 감소로 인해 운동신경의 기능에 장애를 일으키는 퇴행성 뇌질환이다. 통계적으로는 PD환자가 전세계에 약 천 만 명, 우리나라는 2016년 기준으로 약 10만명으로 고령화에 따라 전 세계적으로 발병률이 증가하는 추세이다. 증세 완화를 위한 약물치료, 운동, 수술적 치료가 있지만 완전한 치료법은 없기 때문에 메커니즘을 밝히기 위한 많은 연구가 필요한 상황이다.

E3 ubiquitin ligase인 Parkin은 파킨슨병의 가장 대표적인 원인 유전자로서, 여러 연구에서 Parkin의 역할이 특정 기질의 분해뿐만이 아니라 마이토콘드리아의 기능조절과 같은 여러 과정에서 ubiquitination과 관련이 있음이 알려져 있다. 현재까지 파킨슨병과 연관된 Parkin의 기질로써 AIMP2, FBP1, PARIS, PINK1 등이 동정되었다. 그 중, AIMP2 (aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multifunctional protein type 2)와 FBP1 (fuse-binding protein 1)이 Parkin knockout 마우스 모델이나 파킨슨병 환자의 뇌에서 축적됨을 이전 연구에서 관찰하였다. 또한 최근 한 연구를 통해 AIMP2가 산화적 조건에서 nucleus로 이동하여 FBP1과 함께 USP29 (ubiquitin-specific peptidase 29)의 전사를 활성화 시킨다는 것이 알려졌다.

본 연구진은 USP29의 새로운 기질로써 160 kDa myb-binding protein (MYBBP1A)를 새롭게 동정하였다. 이 USP29/MYBBP1A의 관계가 파킨슨병의 발병에 영향을 줄 것이라는 가설을 세우고 연구를 진행하였다. 실험 결과, 신경아세포종인 SH-SY5Y 세포주와 마우스 뇌에서 USP29과 MYBBP1A가 결합을 하여 증가된 USP29이 MYBBP1A을 deubiquitination시키며, Parkin이 knockdown된 SH-SY5Y에서 AIMP2과 FBP1의 단백질 레벨이 증가하고, 이는 인해 USP29과 MYBBP1A이 축적됨을 확인하였다. 또한 Aimp2 knockdown mice의 중뇌에서 MYBBP1A가 감소하고, 반면 AIMP2 과발현 마우스의 중뇌에선 MYBBP1A이 증가함을 관찰하였다. 이와 비슷하게 파킨슨병 환자의 뇌에서도 AIMP2와 MYBBP1A가 증가함을 확인하였다. 도파민 뉴런의 손상이 관찰된 Parkin knockout 마우스의 중뇌 흑질에서 MYBBP1A가 증가되어 있었으며, 이러한 결과들을 통해 Parkin의 손상시에 AIMP2/FBP1의 복합체에 통한 USP29의 증가하고, 그로 인한 MYBBP1A 증가가 파킨슨병 발병에 기여할 수 있다는 것을 알 수 있다.

 

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