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Research Highlights

Cardiac specific PRMT1 ablation causes heart failure through CaMKII dysregulation.

  • JH Pyun, HJ Kim, MH Jeong, BY Ahn, TA Voung, DI Lee, S Choi, SH Koo, H Cho, JS Kang
  • Nature Communications 1(9), 5107 (2018. 11.30)
  • 논문대표사진

단백질 메틸화가 심장질환 발생에 미치는 영향에 관한 연구

심근비대 제어기전 연구를 통한 새로운 심장질환 치료 표적 발굴

심장질환(Cardiac disease)은 3대 성인병 중 하나로서 전세계적으로 치사율이 매우 높은 질환이며, 서구화된 생활습관과 인구의 고령화는 심장질환의 유병률을 급격히 증가시키고 있어 심장질환의 발병기전 연구를 통한 치료법 개발이 절실한 실정이다.

심장질환의 대부분은 자가 재생(Regeneration)을 하지 못하는 심근세포(Cardiomyocyte)가 외부의 자극에 대한 보정과정의 일환으로 심근세포를 늘이거나 크게 만드는 적응 현상인 ‘심장비대증’(Cardiac hypertrophy)이라는 병태생리학적 과정을 거친다.

본 연구에서는 히스톤 및 여러 단백질에 아르기닌 메틸화(arginine methylation)를 촉진시켜 번역 후 변형과정(post-translational modifications)을 일으키는 효소인 PRMT(Protein arginine methyl-transferase) 중 Type1 PRMT에 속하는 PRMT1을 마우스의 심근에서 특이적으로 결손 시켜 심장에서 PRMT1 의 기능과 역할에 대해 관찰하였다. 그 결과, 본 연구팀은 심근에서의 PRMT1 결손이 양심실의 확장과 수축기능장애가 동반되는 확장성 심근병증(Dilated cardiomyopathy)을 발생시켜 심부전에 의한 조기사멸에 이르게 한다는 것을 관찰하였다.

본 연구의 타겟인자인 CaMKII δ(Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II δ)는 심근세포에서 특이적으로 발현되는 칼슘 조절 단백질로서, 심근세포의 흥분-수축 연결(excitation-contraction coupling)에 관련된 단백질들의 활성 조절을 통해 칼슘 항상성을 조절하는 주요 인자이다. 그러나 이의 비정상적 활성은 심근비대증 및 심부전의 발생 기전이 되는 것으로 알려져 있다.

이번 연구에서 PRMT1은 CaMKII δ 메틸화를 통해 활성억제를 유도하는 것으로 사료되며, 이는 PRMT1이 결손된 심장세포에서 나타나는 CaMKII δ 의 비정상적 활성이 관찰되는 것과 상응하는 결과이다. 또한 CaMKII δ 의 활성억제를 통하여 PRMT1 결손에 의한 심근병증 증세를 완화할 수 있다는 결과를 통하여 심장 내 CaMKII δ 활성조절의 중요성을 검증하였다. 따라서 본 연구 결과는 PRMT1의 CaMKII δ 활성조절을 통한 심근병증 및 심부전 발병기전 제어에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

그림1. 심장 특이적으로 PRMT1 이 결손된 마우스가 심각한 확장성 심근병증을 동반하며 2달 내에 사멸한 것을 근거로(a, b), PRMT1이 심근세포 비대증 유발 스트레스를 조절하는 주요 인자임을 확인하였다(c).

그림2. CaMKII δ 의 활성억제를 통해 PRMT1 결손에 의한 심근병증 증세를 완화할 수 있다는 결과를 바탕으로(a, b) 심근내에서 PRMT1 이 CaMKII δ 의 활성을 조절 한다는 것을 확인하였다(c).

 

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