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Research Highlights

A single extra copy of Down syndrome critical region 1–4 results in impaired hepatic glucose homeostasis.

  • Dong Soo Seo, Gia Cac Chau, Kwan-Hyuck Baek, Sung Hee Um
  • Molecular Metabolism, Volume 21, March 2019, Pages 82-89
  • 논문대표사진

당뇨병은 유전적 혹은 환경적 요인에 의한 신체 대사 이상으로 인한 고혈당증세를 보이는 대표적인 대사성 질환이다. 전 세계적으로 고지방, 고칼로리 음식의 섭취 증가와 운동 부족, 고령화 사회에 의한 대사증후군, 특히 제2형 당뇨병의 발병률은 증가하고 있으며 당뇨병은 심장 질환 및 대사증후군과도 직, 간접적으로 관련성이 있기 때문에, 당뇨병의 치료제 개발이 절실한 실정이다.

본 연구의 타겟 인자인 DSCR1-4 (Down syndrome critical region 1-4)는 calcineurin 의 내생적 저해제로서, 다운 증후군 환자에게서 과발현되어 있다고 보고된바 있다. 흥미롭게도 다운 증후군 환자에게서 비만과 당뇨병의 발병률이 높다고 보고된 바 있지만 분자적 기작에 관해서는 알려지지 않았다. 이번 연구에서 DSCR1-4의 역할을 밝힘으로써 다운증후군과 비만, 당뇨와의 상관관계에 대한 이해에 기여할 수 있을 것으로 기대 된다.

본 연구에서는 DSCR1-4의 생체내 과발현이 간 내 당 항상성의 불균형을 초래한다는 것을 확인하였으며, DSCR1-4의 발현은 영양분에 의해 민감하게 조절되는 것을 확인하였고, DSCR1-4는 식이 또는 유전적으로 유도된 비만 마우스 모델에서 비정상적으로 과발현되는 것을 확인하였다. 또한, DSCR1-4이 과발현된 형질전환 마우스는 pyruvate에 대한 불내성과 인슐린 저항성을 나타내었다.

DSCR1-4는 CRTC2의 변화 없이 CREB의 인산화를 유도함으로써 포도당 신생 합성 관련 유전자의 발현을 증가시키는 것을 확인하였으며, 이 연구는 영양분에 민감하게 조절되는 DSCR1-4가 당뇨병과 다운증후군환자에서 나타나는 간 내 당 항상성 부조절에 대한 내생적 새로운 표적임을 시사한다.

그림 1. (A) DSCR1-4 과발현 마우스는 (B) 공복 혈당이 정상 마우스보다 높게 유지되며, (C) pyruvate로부터 glucose 합성이 비정상적으로 증가 되어 있으며, (D) 인슐린 저항성을 나타내었다.
그림 2. DSCR1-4 과발현 마우스 간 세포에서는 WT 간세포 대비 글루카곤에 의한 (A) 당 신생 합성 관련 유전자의 발현과, (B) glucose production이 증가 되는 것을 확인하였으며, DSCR1-4 과발현 마우스에서 (C) G6Pase 유전자의 luciferase activity 가 증가되어 있는 것을 확인하였다.

 

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