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Research Highlights

Skeletal muscle-specific Prmt1 deletion causes muscle atrophy via deregulation of the PRMT6-FOXO3 axis

  • 강종순,정현주
  • Autophagy, Accepted author version posted online
  • 논문대표사진

골격근은 신체의 약 40%를 차지하는 에너지소모 기관임으로 골격근의 기능 저하 및 감소는 신체에너지대사에 심각한 문제를 야기한다. 노화, 만성질환, 신체활동력 저하에 의해 유발되는 골격근 소모증은 대사질환, 심혈관계질환, 암과 같은 이차성질환의 유병율 및 증세를 심화시키며, 이에 따른 사망률을 증가시킨다. 고령화로 인하여 골격근 소모증이 급격히 증가하고 있으나, 치료제의 부재로 인하여, 근육기능 및 근육양을 조절하는 분자적 기전연구, 치료제 발굴의 중요성이 크게 대두되고 있다.

근소모성 질환은 단백질의 합성 과 분해의 균형적인 조절의 붕괴로 인한 과도한 단백질의 분해와 밀접한 관련이 있으며, 특히 FOXO 전사 인자에 의해 유도되는 단백질 분해관련 유전자들인 MuRF1, Atrogin1의 발현이 비정상적으로 증가 및 활성이 기저기전으로 알려져 있다. 따라서 골격근 항상성에 기여하는 단백질합성과 분해조절기전에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다. 본 연구는 아르기닌 메틸화효소인 PRMT1이 PRMT6/FOXO3의 억제를 통하여 단백질분해를 제어함으로서 골격근의 항상성유지에 필수적이라는 것을 보고하였다.

본 연구에서는 골격근 특이적 PRMT1 결핍 생쥐를 이용하여 골격근에서 PRMT1의 역할을 분석하였으며, 근육 특이적 PRMT1 결핍 생쥐에서 근육기능 및 양의 감소가 유발되는 것을 알 수 있었다. 흥미롭게도, 골격근에서 PRMT1 발현이 절식 상태 (fasted state)에서 감소하는 반면 영양분이 재공급 (refed) 되는 상태에서는 증가하였다. 정상근육에서는 절식상태에서 PRMT1의 발현이 감소하는 반면, PRMT6가 증가하여 FOXO3의 아르기닌 188 및 249 자리를 메틸화하여 활성화시키는 것으로 사료되나, PRMT1이 결핍된 근육은 영양분의 상태와 상관없이 PRMT6의 과도한 증가로 인하여, 지속적인 FOXO3의 활성 및 단백질 분해가 일어나서 근소모증을 유발하는 것으로 사료된다. 노화근육에서 단백질분해가 과도하게 일어나는 것이 보고되어 있음으로 노화 또는 병태적 질환관련 근소모증 제어에 PRMT1이 중요한 표적이 될 것으로 기대된다.

본 연구는 고려대학교 생명과학부의 구승회 교수 연구팀, 특히 최세리 박사과정 학생과 공동연구로 수행되었으며, 2019년 1월에 Autophagy journal의 online version으로 게재되었다.

대표도 1. 골격근 특이적 PRMT1 결손 생쥐의 앞정강근(TA), 긴발가락폄근 (EDL)에서 Myh type IIb (MYH4)를 발현하는 해당작용 근육의 단면적이 감소됨.

대표도 2. 골격근에서 PRMT1 발현 수준은 절식 상태 (fasted state)에서 감소하는 반면 영양분이 재공급 (refed) 되는 상태에서는 증가함.

대표도 3. 정상근육에서는 절식상태에서 PRMT1의 발현이 감소하면, PRMT6가 증가하여 FOXO3의 아르기닌 188 및 249 자리를 메틸화하여 활성화시키는 것으로 사료되나, PRMT1이 결핍된 근육은 영양분의 상태와 상관없이 PRMT6의 과도한 증가로 인하여, 지속적인 FOXO3의 활성 및 단백질 분해가 일어나서 근소모증을 유발하는 것으로 사료됨.

 

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