SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
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Research Highlights
Amyloid-like oligomerization of AIMP2 contributes to α-synuclein interaction and Lewy-like inclusion
이연종
Sci Transl Med. 2020 Nov 11;12(569):eaax0091. doi: 10.1126/scitranslmed.aax0091.PMID: 33177178
그림. -synuclein과 AIMP2의 응집현상. (A) 재조합 단백질 -synuclein 응집체 및 AIMP2/-synuclein co-aggregate의 미세구조 이미지. (B) 파킨슨 환자의 부검 뇌조직의 루이 응집체 구조 및 AIMP2/-synuclein의 분포 (Ham et al. Sci Transl Med, 2020 논문의 Fig. 3D and 7E)
파킨슨 질환은 운동장애 및 인지 장애를 포함한 다양한 비운동 증상을 수반하는 아직 근본적인 치료제가 부재한 퇴행성 뇌질환입니다. 파킨슨 환자의 다양한 뇌부위에서 발견되는 루이소체 병변이 신경세포 이상/사멸 및 염증 발현을 유발하는데 있어서 주요 원인으로 알려져 있습니다. 루이소체는 -synuclein이라고 하는 신경세포막에 주로 분포하는 단백질이 돌연변이 또는 인산화에 의해서 변성되어 형성될 수 있으며, 특히 최근 연구에 따르면 -synuclein 응집체가 일단 형성되면 이것이 신경세포간 시냅스를 통해 다른 뇌부위로 광범위하게 전파될 뿐 아니라, 세포밖에서 뇌속 염증 세포를 활성화시켜 뇌병변을 증폭시키는 데에도 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, -synuclein의 응집 현상을 이해하고 이에 대한 타겟 조절제를 개발하는 것은 파킨슨 질환에서 나타나는 다양한 뇌병변에 대한 해결책을 제시할 수 있기 때문에 중요한 의미가 있습니다.
본 연구에서는 파킨슨병 열성 유전자이며 유비퀴틴 리가아제인 Parkin의 기질 단백질 AIMP2가 -synuclein의 응집 반응을 유도하는데 있어서 중추적인 역할을 한다는 것을 제시하였습니다. AIMP2는 과발현시 자체적으로 N-말단 부위를 통해 응집하는 특성을 가지고 있었으며, AIMP2와 -synuclein의 상호 결합은 어느 한쪽이 변성되어 응집체가 되었을 때 이루어지며 co-aggregate을 형성하기도 하였습니다 (그림 A). AIMP2의 과발현은 -synuclein 응집체 형성을 세포와 마우스 뇌에서 촉진하였으며 신경세포 독성을 증가시켰습니다. 중요한 것은 AIMP2를 shRNA 또는 knockout을 통해 감소시킨 환경에서는 두 종류의 파킨슨 마우스 모델에서의 -synuclein 응집체 병변 및 도파민 신경세포 사멸이 현저히 억제되는 것을 확인함으로써, AIMP2가 단순히 -synuclein 응집체에 수동적으로 포합되는 것이 아니라, 중요한 촉진제 역할을 한다는 것을 밝혔습니다.
실제 파킨슨병 환자의 부검 뇌조직에서 루이소체 응집체 내에 -synuclein과 AIMP2가 동시에 발현되어 있기 때문에 (그림 B) AIMP2의 응집을 조절할 수 있는 항체나 화합물 제제의 개발은 효과적인 루이소체 제어 전략이 될 수 있을 것입니다. 또한 AIMP2와 -synuclein의 시너지 작용에 의한 파킨슨 병변의 가속화 현상을 활용하여 기존의 파킨슨 동물 모델의 한계를 극복하는 데에도 활용될 수 있을 것으로 예상합니다. 본 연구는 성균관대학교 의과대학 이연종 교수의 지도하에 함상우 학생에 의해서 수행되었으며, 존스홉킨스의 고한석 교수님, 연세대 약대의 김성훈 교수님, 그리고 한국기초과학지원연구원의 권희석 박사님과의 공동 연구로 수행되었습니다.
파킨슨 질환은 운동장애 및 인지 장애를 포함한 다양한 비운동 증상을 수반하는 아직 근본적인 치료제가 부재한 퇴행성 뇌질환입니다. 파킨슨 환자의 다양한 뇌부위에서 발견되는 루이소체 병변이 신경세포 이상/사멸 및 염증 발현을 유발하는데 있어서 주요 원인으로 알려져 있습니다. 루이소체는 -synuclein이라고 하는 신경세포막에 주로 분포하는 단백질이 돌연변이 또는 인산화에 의해서 변성되어 형성될 수 있으며, 특히 최근 연구에 따르면 -synuclein 응집체가 일단 형성되면 이것이 신경세포간 시냅스를 통해 다른 뇌부위로 광범위하게 전파될 뿐 아니라, 세포밖에서 뇌속 염증 세포를 활성화시켜 뇌병변을 증폭시키는 데에도 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, -synuclein의 응집 현상을 이해하고 이에 대한 타겟 조절제를 개발하는 것은 파킨슨 질환에서 나타나는 다양한 뇌병변에 대한 해결책을 제시할 수 있기 때문에 중요한 의미가 있습니다.
본 연구에서는 파킨슨병 열성 유전자이며 유비퀴틴 리가아제인 Parkin의 기질 단백질 AIMP2가 -synuclein의 응집 반응을 유도하는데 있어서 중추적인 역할을 한다는 것을 제시하였습니다. AIMP2는 과발현시 자체적으로 N-말단 부위를 통해 응집하는 특성을 가지고 있었으며, AIMP2와 -synuclein의 상호 결합은 어느 한쪽이 변성되어 응집체가 되었을 때 이루어지며 co-aggregate을 형성하기도 하였습니다 (그림 A). AIMP2의 과발현은 -synuclein 응집체 형성을 세포와 마우스 뇌에서 촉진하였으며 신경세포 독성을 증가시켰습니다. 중요한 것은 AIMP2를 shRNA 또는 knockout을 통해 감소시킨 환경에서는 두 종류의 파킨슨 마우스 모델에서의 -synuclein 응집체 병변 및 도파민 신경세포 사멸이 현저히 억제되는 것을 확인함으로써, AIMP2가 단순히 -synuclein 응집체에 수동적으로 포합되는 것이 아니라, 중요한 촉진제 역할을 한다는 것을 밝혔습니다.
실제 파킨슨병 환자의 부검 뇌조직에서 루이소체 응집체 내에 -synuclein과 AIMP2가 동시에 발현되어 있기 때문에 (그림 B) AIMP2의 응집을 조절할 수 있는 항체나 화합물 제제의 개발은 효과적인 루이소체 제어 전략이 될 수 있을 것입니다. 또한 AIMP2와 -synuclein의 시너지 작용에 의한 파킨슨 병변의 가속화 현상을 활용하여 기존의 파킨슨 동물 모델의 한계를 극복하는 데에도 활용될 수 있을 것으로 예상합니다. 본 연구는 성균관대학교 의과대학 이연종 교수의 지도하에 함상우 학생에 의해서 수행되었으며, 존스홉킨스의 고한석 교수님, 연세대 약대의 김성훈 교수님, 그리고 한국기초과학지원연구원의 권희석 박사님과의 공동 연구로 수행되었습니다.