SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
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Research Highlights
Parkin interacting substrate phosphorylation by c-Abl drives dopaminergic neurodegeneration.
Kim H, Shin JY, Jo A, Kim JH, Park S, Choi JY, Kang HC, Dawson VL, Dawson TM, Shin JH, Lee Y.
BRAIN
파킨슨병의 중요한 병리적 특징 중의 하나는 산화스트레스 축적 및 이로인한 nonreceptor tyrosine kinase c-Abl의 활성화임. 본 연구에서는 이러한 특징적인 파킨슨 병변 상황에서의 도파민 신경세포 사멸을 매개하는 분자기작을 규명하였음. 파킨슨병 열성 유전자인 E3 유비퀴틴 리가아제 Parkin의 기질 단백질이면서 파킨슨 환자의 뇌조직에서 비정상적인 축적이 확인된 전사억제인자인 parkin interacting substrate (PARIS, or ZNF746)가 c-Abl에 의해서 KRAB 도메인의 타이로신 137 (Y137) 잔기에 인산화 되었으며, 이러한 PARIS 인산화 특이적으로 다양한 타겟 유전자들의 전사 억제가 매개됨을 처음으로 증명하였음. 특히 PARIS의 인산화는 p53 활성화를 억제하는 인
자인 MDM4의 전사를 후성유전학적으로 조절함으로써 도파민 세포의 apoptosis 사멸을 유도함을 확인하였음. 마지막으로 PARIS 과발현 마우스 및 parkin의 결손 마우스 모델을 활용하여, c-Abl 또는 PARIS의 인산화 억제를 통해 효과적으로 파킨슨병의 도파민세포 사멸을 제어할 수 있음을 보였음. 즉 본 연구에서 규명한 신호전달체계의 약물학적 유전학적 조율을 통해 파킨슨병을 제어할 수 있는 중개의학적인 치료 가능성을 제시할 수 있었음. 본 연구는 뇌과학원천기술개발사업 (NRF-2017M3C7A1043848)의 지원 및 존스홉킨슨 의대, 아주대 의대와의 공동연구로 이루어짐.
자인 MDM4의 전사를 후성유전학적으로 조절함으로써 도파민 세포의 apoptosis 사멸을 유도함을 확인하였음. 마지막으로 PARIS 과발현 마우스 및 parkin의 결손 마우스 모델을 활용하여, c-Abl 또는 PARIS의 인산화 억제를 통해 효과적으로 파킨슨병의 도파민세포 사멸을 제어할 수 있음을 보였음. 즉 본 연구에서 규명한 신호전달체계의 약물학적 유전학적 조율을 통해 파킨슨병을 제어할 수 있는 중개의학적인 치료 가능성을 제시할 수 있었음. 본 연구는 뇌과학원천기술개발사업 (NRF-2017M3C7A1043848)의 지원 및 존스홉킨슨 의대, 아주대 의대와의 공동연구로 이루어짐.