PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinsons disease
Areum Jo, Yunjong Lee, Tae-In Kam, Sung-Ung Kang, Stewart Neifert, Senthilkumar S. Karuppagounder, Rin Khang, Hojin Kang, Hyejin Park, Shih-Ching Chou, Sungtaek Oh, Haisong Jiang, Deborah A. Swing, Sangwoo Ham, Sheila Pirooznia, George K. E. Umanah, Xiaobo Mao, Manoj Kumar, Han Seok Ko, Ho Chul Kang, Byoung Dae Lee, Yun-Il Lee, Shaida A. Andrabi, Chi-Hu Park, Ji-Yeong Lee, Hanna Kim, Hyein Kim, Hyojung Kim, Jin Whan Cho, Sun Ha Paek, Chan Hyun Na, Lino Tessarollo, Valina L. Dawson, Ted M. Dawson, Joo-Ho Shin
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
파킨슨병은 알츠하이머병 다음으로 많이 발생하는 퇴행성 뇌질환으로 뇌의 흑질 (substantia nigra) 부위에 밀집해서 존재하는 도파민 신경세포의 사멸로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. 성균관대 의학과 신주호(사진) 교수는 도파민 신경세포 사멸에 PARIS 단백질의 축적으로 인한 PGC-1α 감소가 중요한 기전임을 2011년 Cell지에 보고하였고 더 나아가 2015년엔 PARIS가 마이토콘드리아 이상에 관여하여 세포사멸을 유도한다는 결과를 발표한후 꾸준히 PARIS와 파킨슨병과의 상관관계를 연구중이다.
최근 신주호 교수 연구팀 주도하에 동대학 이연종 교수, 미국 Johns Hopkins의과대학 Ted Dawson, 감태인 교수 연구팀은 PARIS의 기능을 억제하고 PGC-1α 발현을 증가시키는 약물을 발굴하기 위해 고효율 약물 스크리닝을 수행하여 파네졸 (farnesol)을 후보 물질로 동정하고 이의 임상 효용성을 파킨슨병 모델에서 검증하였다.
연구팀이 발표한 내용에 의하면 파네졸은 PARIS의 farnesylation을 증가시키고 PARIS가 PGC-1α 프로모터에 결합하여 PGC-1α 발현을 억제하는 기능을 무력화하여 PGC-1α 발현을 정상화시켰고 더 나아가 파킨슨병 모델 마우스에 파네졸을 섭취시켰을시 도파민 신경세포 사멸을 억제, 긍극적으로 파킨슨병 관련 행동이상증을 회복시킬수 있었다.
이번 연구에서는 세계 최초로 전사인자도 farnesylation이라는 post-translational modification에 의해 기능 조절이 가능하다는 중요한 기초 지식을 확장한것뿐아니라 임상적으로 파킨슨병 예방 및 치료에 사용 가능한 파네졸이라는 화합물을 다양한 모델에서 검증했다는 의의가 있다.
이번 연구는 2021년 7월, 국제 권위 학술지 Science Translational Medicine온라인판에 게재됐다.