SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
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Research Highlights
Cerebellar dysfunction and schizophrenia-like behavior in Ebp1-deficient mice
Inwoo Hwang , Byeong-Seong Kim, Hyo Rim Ko, Seongbong Cho, Ho Yun Lee , Sung-Woo Cho , Dongryeol Ryu , Sungbo Shim , Jee-Yin Ahn
MOLECULAR PSYCHIATRY
그림. (a) 조현병 환자에게서 EBP1 돌연변이가 발견된 것에 기인하여, 뇌 특이적 EBP1 결핍 마우스를 제작하였으며, 소뇌 위축증과 퍼킨지 세포 수 감소를 동반하며, 이와 동시에 조현병 행동 양식을 확인하였습니다. (b,c) 소뇌 특이적으로 퍼킨지 세포 발달시기에 맞춰 EBP1 야생형과 돌연변이형을 다시 주입 후 퍼킨지 세포 염색 및 행동실험을 수행하였습니다 (Hwang et al., Molecular Psychiatry, 2022 논문의 Fig 5i 그리고 5n).
조현병 (Schizophrenia; SZ) 은 망상, 환각, 와해된 언어나 행동, 사고장애의 증상이 나타나는 비정상적인 사고와 현실에 대한 인지 및 검증력 이상을 특징으로 하는 정신질환의 일종 입니다. 전 세계적으로 발병률이 증가하는 추세이며, 통계적으로 전체 인구의 1% 정도로 추정하고 있으며, 최근에는 조현병 환자에서 소뇌의 크기가 감소되어 있고, 퍼킨지 세포의 수가 줄어있는 것이 계속해서 보고되고 있습니다.
ErbB3 binding protein-1 (EBP1) 은 세포의 죽음을 방어하고 증식을 촉진하는 유전자로 알려져 있으며, 최근 저희는 EBP1이 배발생기 뇌발달 과정에서 후성유전조절인자인 히스톤 메틸화효소 (Suv39H1) 와 DNA 메틸화 효소 (DNMT1) 의 전사조절을 통해 뇌 발달에 필요한 유전자의 발현을 조절한다는 사실을 규명한 바 있습니다.
이번 연구는 EBP1이 소뇌위축증을 보이는 조현병의 새로운 분자기전으로 작동할 가능성이 있음을 제시하였습니다.
조현병 환자의 엑손 시퀀싱 (SCHEMA:Schizophrenia exome meta-analysis condortium) 으로 발견된 ErbB3 binding protein-1 (EBP1) 의 돌연변이 (loss of function)가 확인된 것에 기인하여, 뇌 특이적 결손 마우스를 제작하였습니다. 신경세포에서 Ebp1을 제거하면 마우스의 소뇌가 정상적으로 형성되지 못하고 소뇌의 중요 신경세포인 퍼킨지 세포의 감소, 시냅스 붕괴 및 운동성 저하 뿐만 아니라 조현병 증상 (Pre-pulse inhibition, PPI)을 나타냄을 발견하고 그 원인을 분석하였습니다.
EBP1 결핍에 따른 소뇌 위축의 자세한 기작을 찾기위해 RNA-seq 과 ChIP-seq을 수행하였고, 결과적으로 EBP1이 FBXW7 (E3 연결 효소, E3 ligase) 히스톤 아세틸화 (Histone acetylation)를 억제함으로써 퍼킨지 세포 발달에 중요한 전사인자 (Transcription factor) 인 PTF1A 단백질의 안정성을 향상시키는 것으로 확인하였습니다.
이에 소뇌발달의 복구 및 조현병 증상의 완화를 확인하기 위해 임신되어 있는 EBP1 결핍 마우스의 배아 (E11.5) 소뇌에 자궁 내 전기천공법 (In utero electrophoration)을 이용하여 Ebp1 야생형 (WT) 과 돌연변이형을 각각 다시 발현시킨 후 태어나게 하였습니다. 이후 소뇌 발달과 조현병 증상을 확인하였는데, Ebp1 야생형이 주입된 마우스는 정상적인 소뇌발달과 조현병 증상이 완화된 반면, 돌연변이는 주입한 마우스는 여전히 발달 이상 및 조현병 증상이 전혀 호전되지 않았습니다. 이는 Ebp1의 돌연변이가 조현병 및 소뇌의 기능 장애에 중요한 연관이 있는 새로운 가능성을 제시하였습니다.
조현병 (Schizophrenia; SZ) 은 망상, 환각, 와해된 언어나 행동, 사고장애의 증상이 나타나는 비정상적인 사고와 현실에 대한 인지 및 검증력 이상을 특징으로 하는 정신질환의 일종 입니다. 전 세계적으로 발병률이 증가하는 추세이며, 통계적으로 전체 인구의 1% 정도로 추정하고 있으며, 최근에는 조현병 환자에서 소뇌의 크기가 감소되어 있고, 퍼킨지 세포의 수가 줄어있는 것이 계속해서 보고되고 있습니다.
ErbB3 binding protein-1 (EBP1) 은 세포의 죽음을 방어하고 증식을 촉진하는 유전자로 알려져 있으며, 최근 저희는 EBP1이 배발생기 뇌발달 과정에서 후성유전조절인자인 히스톤 메틸화효소 (Suv39H1) 와 DNA 메틸화 효소 (DNMT1) 의 전사조절을 통해 뇌 발달에 필요한 유전자의 발현을 조절한다는 사실을 규명한 바 있습니다.
이번 연구는 EBP1이 소뇌위축증을 보이는 조현병의 새로운 분자기전으로 작동할 가능성이 있음을 제시하였습니다.
조현병 환자의 엑손 시퀀싱 (SCHEMA:Schizophrenia exome meta-analysis condortium) 으로 발견된 ErbB3 binding protein-1 (EBP1) 의 돌연변이 (loss of function)가 확인된 것에 기인하여, 뇌 특이적 결손 마우스를 제작하였습니다. 신경세포에서 Ebp1을 제거하면 마우스의 소뇌가 정상적으로 형성되지 못하고 소뇌의 중요 신경세포인 퍼킨지 세포의 감소, 시냅스 붕괴 및 운동성 저하 뿐만 아니라 조현병 증상 (Pre-pulse inhibition, PPI)을 나타냄을 발견하고 그 원인을 분석하였습니다.
EBP1 결핍에 따른 소뇌 위축의 자세한 기작을 찾기위해 RNA-seq 과 ChIP-seq을 수행하였고, 결과적으로 EBP1이 FBXW7 (E3 연결 효소, E3 ligase) 히스톤 아세틸화 (Histone acetylation)를 억제함으로써 퍼킨지 세포 발달에 중요한 전사인자 (Transcription factor) 인 PTF1A 단백질의 안정성을 향상시키는 것으로 확인하였습니다.
이에 소뇌발달의 복구 및 조현병 증상의 완화를 확인하기 위해 임신되어 있는 EBP1 결핍 마우스의 배아 (E11.5) 소뇌에 자궁 내 전기천공법 (In utero electrophoration)을 이용하여 Ebp1 야생형 (WT) 과 돌연변이형을 각각 다시 발현시킨 후 태어나게 하였습니다. 이후 소뇌 발달과 조현병 증상을 확인하였는데, Ebp1 야생형이 주입된 마우스는 정상적인 소뇌발달과 조현병 증상이 완화된 반면, 돌연변이는 주입한 마우스는 여전히 발달 이상 및 조현병 증상이 전혀 호전되지 않았습니다. 이는 Ebp1의 돌연변이가 조현병 및 소뇌의 기능 장애에 중요한 연관이 있는 새로운 가능성을 제시하였습니다.